▎药明康德内容团队编辑
刚刚过去的Q3，全球医药健康行业发展速度又创新高。据公开信息不完全统计，Q3共发生831起融资事件，环比增长13%；披露融资金额的有734起，融资总额$28.2B，环比增长1.8%。在大环境总体向好的趋势下，医药健康行业投资的活跃度也随之水涨船高。Q3投资次数排名前十的投资机构出手次数总和为155次，相比Q2的147次，涨幅为5.4%。而仅看投资次数排名前三的投资机构，Q3投资次数总和为64次，高于Q2的56次和Q1的60次，为2021年最高点。
细观以上图表不难发现，有一家投资机构连续三季度蝉联投资次数前三名的位置，它就是RA Capital Management（以下简称RA Capital）。
如果以前三季度投资次数之和排名，RA Capital则稳居榜首，是今年目前为止“最活跃”的投资机构。这家成立于2004年、位于美国马萨诸塞州的投资机构无疑是著名的，但因其专注于投资医疗健康领域的缘故，出现在普罗大众视野中的“曝光率”并不算太高。本文主要通过分析2021Q3 RA Capital的投资事件，带领读者走近这家投资机构。RA Capital过去几年间较有代表性的投资案例有创新医药产品研发企业云顶新耀、新型蛋白降解疗法公司C4 Therapeutics、早期癌症血液筛查公司Freenome、NK细胞疗法研发公司Nkarta等。
2021Q3，将RA Capital的投资事件按轮次划分，主要集中在A轮及B轮，两轮所占的百分比相加过半，从中表明Q3 RA Capital更倾向于前中期投资。
从领域的维度来看，这18起投资有16起分布在生物制药领域，而继续细分生物制药领域的不同赛道，16起投资中小分子药物占8起，细胞疗法3起，免疫疗法2起，寡核苷酸疗法1起，疫苗1起，放射性配体疗法1起，涵盖了TCR-T、蛋白降解疗法、TYK2抑制剂、KRAS抑制剂等较为前沿的新型疗法。下文将盘点Q3 RA Capital投资的公司中各细分赛道上的佼佼者和它们的护城河技术。最新融资：A轮，1.57亿美元 ，2021-08-11
GentiBio成立于2020年8月，致力于开发治疗自身免疫、同种免疫、自身炎症和过敏性疾病的工程化调节性T细胞（Treg）。GentiBio独特的平台利用新型技术，精确地将稳定的工程化调节性T细胞重定向到因异常免疫反应而受损的组织，从而在功能上治愈自身免疫、同种免疫、自身炎症和过敏性疾病。该公司利用其高度分化的平台，能够从更丰富的自体和异体细胞来源中创建多种、可调整的Treg表型（Treg phenotypes），可大规模生产。自2020年以来，GentiBio已融资1.77亿美元，致力于克服限制治疗性Tregs潜力的技术障碍。A轮融资将使GentiBio能够将其治疗1型糖尿病（Type 1 Diabetes，T1D）的潜在功能性疗法推向临床，同时还将推进慢性自身免疫和自身炎症的其他多个管线项目。GentiBio预计在2021年年底前开始支持新药临床试验（IND）申请的相关研究。公司名称：T-knife Therapeutics最新融资：B轮，1.1亿美元，2021-08-02
T-knife Therapeutics成立于2018年，总部位于德国柏林，是一家新一代T细胞受体（TCR）-T细胞疗法研发公司，正在开发实体瘤患者的治疗管线。该公司正在开发一种潜在“best-in-class”疗法，针对具有高度未满足医疗需求的靶标，包括癌症睾丸抗原、病毒抗原和常见共享的新抗原。T-knife的核心技术平台是称为HuTCR的转基因小鼠技术平台。这一平台产生的小鼠携带表达人类TCRαβ的基因序列，并且表达多种人类白细胞抗原（HLAs）。T-knife由T细胞和免疫学领域的专家利用马克斯德尔布鲁克分子医学中心（Max Delbruck Center for Molecular Medicine）与Charité University Hospital in Berlin共同开发的技术创立。TCR-T细胞疗法的关键是发现能够与肿瘤抗原以高亲和力结合的TCR。然而，针对那些虽然在肿瘤细胞中表达，但是也在人体健康细胞中表达的自体抗原，人体T细胞因为会把它们当作自身组织，通常无法生成具有高亲和力的TCR。HuTCR转基因小鼠技术平台解决了这个问题，接种人类肿瘤自体抗原的小鼠会把这些抗原当作外来组织，从而产生具有针对性的，高亲和力的优化TCR。表达这些TCR的基因可以被转移到人类T细胞中，生成表达高亲和力TCR的T细胞疗法。
▲HuTCR转基因小鼠技术平台图示（图片来源：T-knife公司官网）最新融资：未知轮，1.125亿美元，2021-08-05
PepGen成立于2018年，总部位于美国马萨诸塞州，是一家神经肌肉和神经系统疾病寡核苷酸疗法研发公司。PepGen开发的增强递送寡核苷酸（Enhanced Delivery Oligonucleotides，EDOs）技术平台，可以更为有效地将寡核苷酸药物递送到肌肉（包括心脏组织）中，促进多种治疗神经肌肉和神经系统疾病疗法的开发。官网信息表示，该公司已证明这种细胞穿膜肽技术可高效地将多种治疗药物递送至骨骼肌、心肌、平滑肌等多种类型的组织。DMD是一种罕见的遗传病，其特征是进行性肌肉无力，从而导致站立、行走和呼吸困难，最终阻碍日常功能和长期生存。PepGen的EDO51针对的是DMD的根本原因。即将增强递送肽与寡核苷酸药物相结合，改变表达抗肌萎缩蛋白的mRNA的剪接过程，促进外显子51跳跃，从而产生具有功能的抗肌萎缩蛋白。临床前研究表明，EDO51可以刺激更高水平的外显子跳跃，有望在低于现有DMD疗法的剂量下，产生更高水平的抗肌萎缩蛋白。DM1是一种进行性肌肉疾病，会引起肌强直和肌肉损失恶化。EDODM1可以阻断表达强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）的mRNA中的致病CUG重复序列。
▲PepGen公司的研发管线（图片来源：PepGen公司官网）PepGen计划扩大其DMD项目，开发外显子51以外的外显子跳跃疗法，有望治疗目前没有获批或临床阶段疗法可用的患者群。并期望在未来几年开发广泛的候选疗法管线，以治疗广泛的神经肌肉和神经系统疾病。最新融资：B轮，1.08亿美元，2021-09-01
Asher Bio成立于2019年，总部位于美国旧金山，是一家开发癌症、自身免疫和感染性疾病精确靶向免疫疗法的生物技术公司，旨在推进来源于不同细胞因子和细胞类型的顺式靶向（cis-targeting）疗法组合，试图选择性激活特定免疫细胞类型，从而在获得期望的免疫反应同时，减少疗法的副作用，解决作用于多种细胞类型的多效性免疫疗法的固有局限性。Asher Bio开发的AB248是一款在CD8阳性T（CD8+T）细胞中选择性激活IL-2受体信号通路的融合蛋白。Asher Bio将于2022年第三季度向美国FDA提交AB248的新药临床试验（IND）申请。该技术平台设计的疗法只有与细胞上的两个受体同时结合才能激活信号传导，一个是发挥治疗作用的免疫调节受体，另一个是将疗法导向目标细胞类型的特异性靶标。从而将潜在疗法的选择性提高到一个新的水平，有可能提供优越的临床结果和改善的安全性特征。
▲顺式靶向技术通过与同一细胞上的两个受体结合，提高药物的特异性（图片来源：Asher Biotherapeutics公司官网）IL-2是最早获得批准用于治疗癌症的免疫疗法之一。作为一种细胞因子，它具有激活CD8阳性T细胞，自然杀伤细胞并且促进它们增殖的能力，因此曾经获得美国FDA的批准用于治疗黑色素瘤和肾细胞癌。然而，IL-2同时具有激活具有免疫抑制功能的调节性T细胞（Treg）的能力。这反而会抑制T细胞的抗癌免疫反应，而且可能导致其它毒副作用。因此，IL-2领域的一个研发重心是开发能够在CD8阳性T细胞中选择性激活IL-2受体信号通路的激活剂。而AB248正是一款在CD8阳性T细胞中选择性激活IL-2受体信号通路的融合蛋白。它的一部分能够与细胞表面的IL-2受体相结合，而另一部分与CD8阳性T细胞表面表达的特异性生物标志物结合。只有当这两部分同时与细胞上的两种不同分子相结合时，才能够起到激活细胞的效果。最新融资：未知轮，1.05亿美元，2021-07-13
Nimbus Therapeutics总部位于美国马萨诸塞州剑桥，是一家创新小分子药物研发公司。Nimbus旨在利用其强大的基于蛋白质结构的药物发现技术平台，设计靶向蛋白质的强效和选择性小分子创新药物。该平台能够更有效地将高分辨率的蛋白质结构数据用于靶向潜在靶点，并调节其功能活性。TYK2是一种介导免疫信号的重要信号转导激酶。TYK2蛋白介导多种细胞因子受体（包括IL-23、IL-12和I型干扰素受体）下游的STAT3蛋白磷酸化，其突变可降低激酶活性和下游信号传导，在大量自身免疫性和炎症性疾病（包括银屑病）中具有保护作用。Nimbus设计了一种强效TYK2别构抑制剂，作为炎症性疾病的潜在治疗药物。与其他JAK激酶抑制剂相比，它具有对TYK2的高选择性，从而具有更好的安全性。HPK1能够抑制T细胞的增殖和信号传导，以及树突状细胞活化。将表达失活HPK1的基因引入小鼠后，即使在免疫抑制的肿瘤环境内，也能够提高CD8阳性T细胞功能、增加细胞因子分泌及激发强大的抗肿瘤免疫反应，使HPK1成为免疫肿瘤学的重要靶标。Nimbus开发了一种可逆性、ATP竞争性HPK1抑制剂，具有高效性和高选择性。最新融资：B轮，8850万美元，2021-07-19
Frontier Medicines公司成立于2018年，总部位于美国加利福尼亚州，是一家肿瘤蛋白降解疗法研发公司。Frontier Medicines建立了化学蛋白质组学（chemoproteomics）技术平台，旨在发现靶向“不可成药”靶点的小分子新药。Frontier Medicines的主打在研药物是一款靶向KRAS G12C突变体的抑制剂。它的独特之处在于能够同时抑制激活状态和失活状态的KRAS G12C突变体。KRAS基因突变是癌症患者中最常见的致癌基因突变之一。然而它也是著名的“不可成药”靶点。今年5月，美国FDA加速批准安进（Amgen）公司开发的Lumakras（sotorasib）上市，用于治疗肿瘤携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这标志着突破KRAS“不可成药性”的重要里程碑。不过临床试验结果已经显示，并不是所有患者都对Lumakras产生应答，而且有些患者在最初获得缓解之后也产生了获得性耐药性。Frontier Medicines公司是2019年度“生物技术猛公司”之一，该公司的化学蛋白质组学（chemoproteomics）技术平台旨在发现靶向“不可成药”靶点的小分子药物。该公司认为，在天然生理状态下的蛋白具有可塑性，在它们构象变化或者移动的时候，将暴露出可以被靶向的位点。虽然这些位点可能是暂时，然而在恰当的时候使用合适的共价小分子，可以通过与这些位点相结合，将蛋白锁在固定的构象。
▲Frontier Medicines公司的技术平台（图片来源：Frontier Medicines公司官网）该公司的化学蛋白组学平台能够在天然的细胞环境下对大量蛋白进行筛选，发现与小分子化合物结合的位点。同时该公司还在开发蛋白降解技术，让与蛋白结合的小分子化合物能够介导对靶点的定向蛋白降解，从而为靶向“不可成药”靶点添加了一项新武器。在去年12月，该公司与艾伯维（AbbVie）公司达成数额可达10亿美元的研发合作，利用其化学蛋白组学平台开发靶向“不可成药”靶点的蛋白降解疗法。
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